神經精神疾病的大腦圖譜
＃海馬迴與全腦神經連結地圖 ＃高階擴散影像神經束追蹤技術 ＃大腦神經影像解析老化歷程
成果介紹
一、建立高解析度人類大腦海馬迴與全腦神經連結地圖
人類海馬迴位於大腦皮質下方，擔當著關於短期記憶、長期記憶，以及空間定位的作用。然而，過往對人腦內海馬迴的神經迴路描述，大多是以猴腦神經解剖影像為主，為釐清人類海馬迴與大腦各腦區連結，並釐清海馬迴對「事件」及「空間」記憶的相關迴路，我們運用神經磁振影像技術，探索人腦海馬迴與全腦連結，並探討神經連結體與記憶形成之相關性，這項工作首度釐清人腦海馬迴到其他腦區間的連結，以及其作用與協同關係。本項工作已於2021 年發表於國際期刊 Cerebral Cortex (Huang et al. 2021. Cerebral Cortex)。
二、建立高解析度人類大腦框額葉皮質與全腦神經連結地圖
框額葉皮質被認為與感覺統合、情緒調控、風險決策以及其他許多高階認知功能相關，釐清框額葉皮質之白質連結迴路有助於理解心智與神經系統之運作，並於臨床疾病的治療與評估扮演重要角色。我們利用擴散磁振造影技術與先前之侵入性追踪劑和功能性腦影像研究進行比較並探索框額葉皮質與全腦的連結架構，結果顯示外側眶額葉和內側眶額葉皮質的連結特性並不相同：內側眶額葉和腹內側前額葉皮層與獎勵相關的前扣帶回區域連接；外側的眶額葉則與非獎勵與懲罰相關之區域有相關之連接，包括與其緊密相連的額下回和胼胝體上側的前扣帶回。此外，外側和內側眶額葉也具有不同的運動輸出路徑，外側眶額葉更加依賴額下回來連接緣上回、頂下葉與一些前運動皮質區，而內側眶額葉和腹內側前額葉皮質則與腹側紋狀體有很強的連接，這可能與獎勵運歷程有關。這項研究通過增加直接的結構連結來擴展功能性連結的證據，並評估了基於非侵入性人腦影像學的結構連結的可行性。本項工作已於2020年發表於國際期刊Cerebral Cortex (Hsu et al. 2020. Cerebral Cortex)。
三、建立新型態高階擴散影像神經束追蹤技術
由於傳統神經束追蹤技術易受到腦組織變異與水腫訊號干擾，因此無法清楚辨識腦腫瘤旁之可能神經連結，進而導致神經外科手術於精準定位腦神經上之困難。為此，我們引進並改良高階神經突方向離散度與密度成像技術(Neurite Orientation Dispersion and Density Imaging, NODDI)，以重建被腦腫瘤旁水腫所覆蓋之潛在神經連結，並協助腦瘤外科手術術前評估與腦功能保護。成果顯示，本技術確實能顯示腦瘤旁水腫處之潛在神經連結(圖3)，且這些殘存的神經束仍與個體腦功能狀態高度相關，以提供神經外科手術時功能保護的重要依據。這些最新的發現已於2021年發表於 Frontiers in Neuroscience (Chong et al. 2021. Frontiers in Neuroscience)。
四、利用多模態大腦神經影像解析人類老化歷程之可能變化情形
人類老化歷程伴隨各種生理及心理功能的漸進式衰退，其中認知功能的退化是影響邁向健康老化的重要關鍵之一，更是評估老化歷程跟相關神經退化及老年精神疾病的重要指標。本中心成員利用大腦多模態神經影像探討老化過程中，大腦白質及灰質變化之可能空間模式為何。首先透過非侵入式水分子擴散磁振影像，我們發現華人女性雖然白質神經束退化的起始時間較晚，但其變化較為快速。同時，女性於老化過程中，視覺空間能力與執行能力的加速退化可能受到大腦中投射纖維與聯結纖維的微結構所調控(圖4-1)。這項工作替兩性在老化過程中，認知退化、好發神經退化性疾病的時間差異提供機理探索上的依據。本項工作已於2021年發表於 Brain Connectivity 國際期刊(Hsu et al. 2021. Brain connectivity)。
此外團隊成員透過高解析度T1權重大腦磁振影像並搭配進階大腦皮層重建技術，深入探討大腦腦溝與腦迴兩大系統隨著人類老化歷程之形變速度與差異(圖4-2)，藉以建立個體化老化特徵指標並探索其與不同神經退化性疾病之可能關係。相關成果已發表於2021年發表於國際期刊 Frontiers in Aging Neuroscience (Lin et at. 2021. Frontiers in Aging Neuroscience)。
五、開發顱內立體腦電圖之分析工具以協助腦功能研究及癲癇手術之精準定位
為了可以更加精準定位大腦功能及進一步探討大腦認知功能與大腦活動之可能因果關係，團隊成員近年來致力於開發一系列顱內立體腦電圖之資料分析工具。團隊成員於2021年開發了以顱內立體腦電圖為基礎之訊號源定位演算法(distributed source modeling of SEEG signal, 圖5-1) (Lin et al. 2021. Neuroimage) 。
透過此嶄新的分析技術我們可以精準定位及分析各種不同顱內立體腦電圖的資料，例如癲癇發作位置之精準訂位(ictal source modeling)以及個體受試者對於顱內電刺激之反應(CCEP)等等(圖5-2)，以提供基礎研究與臨床應用於精準空間及時間解析度上之所需。
六、利用人工智慧以及機器學習演算法探索神經精神疾病之可能大腦變化模式
在眾多與大腦相關的生物標記中，腦影像或神經影像學是研究大腦最重要且直接的工具。近年來，透過全世界範圍研究團隊的努力，對於大腦已經建立了大量的神經影像數據，以尋求對健康大腦和精神疾病的腦功能的理解，本中心團隊成員利用大腦結構性及功能性磁振影像，發展可解釋性的人工智慧深度神經網路分析模型(Explainable Deep Neural Network, EDNN)，其以600筆資料進行精神疾病之大腦影像分析。此模型目前已完成雲端部署，可供使用者上傳大腦磁振造影腦影像並進行即時的線上人工智慧診斷分析(圖6-1)。
團隊成員為使本技術加速推廣與強化落地應用性，現已架設使用平台 (brain-diagno- sis.com) 與相關伺服器進行高速運算，使之結果快速上傳、清楚且視覺化呈現以利使用者操作(圖6-2)。本團隊成員所發展之思覺失調症腦影像診斷平台，現已達超過90%診斷準確率，可以提供臨床精神科醫師客觀的診斷依據，減少傳統精神疾病診斷的主觀偏誤 (Yu-Wei Chang, Shih-Jen Tsai, Yung-Fu Wu, Albert C. Yang, 2020)。除此之外該模型亦可自動判別腦病變的位置且於線上診斷平台上即時顯示可能患病之機率、分類器判定是否患病，以及視覺化呈現可能的腦部異常區域、區域名稱與座標。此演算法開發之資料皆收集於臺灣，具本土應用優勢。本團隊之TAMI(Taiwan aging and mental illness)精神疾病腦影像數據庫，目前擁有超過上千位個案之腦影像，分別來自台北榮民總醫院與三軍總醫院北投分院，腦影像的掃描皆來自本校陽明校區之磁振造影室，也與高雄榮民總醫院及台中榮民總醫院陸續啟動收案計畫，落實跨資料庫及多中心的交叉驗證，以期增進模型之準確度與完整性。本計畫持續進行臨床驗證與落地應用，並與華碩科技公司建立產學合作計畫，推廣平台於醫師做為精神疾病的診斷輔助工具。 精神疾病患者及家屬常對於疾病不了解，甚至有諱疾忌醫的狀況。此工具在臨床上可減少精神疾病的污名化，幫助病患及家屬建立疾病正確認知。過去幾年，電腦運算能力的增加和腦影像數據庫的建置帶來了機器學習應用於腦影像大數據的新時代。應用機器學習的方法，能有效幫助尋找精神疾病相關的腦影像變化。更重要的是，智慧腦影像平台的研發，除了協助精神科醫師客觀診斷精神疾病，對於解析不同精神疾病大腦病變位置的異同也至關重要。
此外團隊成員亦使用腦部型態、功能性連結、及促炎性細胞激素作為特徵，並以冗餘最小化/相關最大化方式選取特徵之方法，雙極性情感性疾患可被成功地與健康對照組區別，其最佳試驗平均正確率76.86%且接收者操作特徵曲線下面積為0.8021。該演算法所選取之特徵主要為小腦、皮質下、及部分前額葉區域的功能性連結(圖6-3, 紅色為病人>對照組，而藍色為病人<對照組)。
未來展望
- 未來團隊成員將會積極招募具有分析顱內電生理經驗的學生、助理及研發人員、建置並開發相關資料分析平台、並舉辦相關訓練課程，以充實團隊的研發能量。此外團隊亦會加強基礎神經科學研究與臨床醫學研究的互動，以問題解決為導向。最後相關團隊未來亦會進一步強化整合應用的硬體與周邊設備，例如建置磁振造影移相容的穿顱刺激儀系統，以提供跨面向多元的刺激與量測整合環境，提供對神經經神疾病大尺度的神經刺激與認知功能因果性研究之驗證管道。
- 未來團隊相關成員將更為全面的將人工智慧演算法及機器學習演算法等相關分析思維導入到數種神經精神疾患研究當中，持續進行開發，打造快速、客觀、且高準確度之腦影像輔助診斷平台
- 以未來團隊成員將持續研發並整合不同空間尺度之腦成像造影工具並積極開發跨尺度腦影像及訊號分析工具，以期建立更為完整之橫跨不同空間尺度之大腦結構及功能圖譜。該圖譜將有助於腦科學於臨床及基礎研究之突破及創新。
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