疼痛機制
＃疼痛預測及預防 ＃個人化偏頭痛精準治療
成果介紹
本研究蒐集25名慢性偏頭痛患者、24名陣發性偏頭痛患者、以及25名健康成人對照組，利用「磁振質譜造影技術」，量測大腦中掌管偏頭痛及疼痛的相關區域。研究結果顯示慢性偏頭痛患者，其兩側丘腦以及右側前扣帶迴的神經元活性顯著下降。且罹患慢性偏頭痛的時間越久，神經元活性的下降幅度就越大。研究團隊發現，慢性偏頭痛患者的神經元活性連結網路，明顯低於健康控制組；而陣發性偏頭痛患者的神經元活性連結網路，則與健康對照組無異。研究證實丘腦的神經元活性與偏頭痛的慢性化相關性，更進一步推論出慢性偏頭痛可能導致丘腦神經元功能異常。 (Niddam et al. Brain 2018;141:377-90)
本研究利用視覺誘發電位的差異，內建模糊熵量測方法(Inherent Fuzzy Entropy)，可以對偏頭痛發作前期與發作間期達成更佳的辨識(正確率約80%)。這樣的結果有助於提供病人更好的偏頭痛發作警示以及作為用藥時間的參考依據。未來預期可提高預測的品質與精準性，且可搭配適當的穿戴式設計與雲端智能運算，增進臨床實用價值。(Cao et al. IEEE Trans Fuzzy Syst 2020;28:14-27.)
目前學界對於慢性偏頭痛腦部結構影像的研究結果不一，原因可能是未能控制相關的共病症 (如藥物過度使用或憂鬱症等) 。本研究分析較為單純的慢性偏頭痛患者 (未合併藥物過度使用、憂鬱症，且未曾服用過預防用藥) ，其腦部結構是否與正常人有異。採取兩種不同的分析方法(體素分析法與表面分析法)，發現慢性偏頭痛患者腦部與疼痛相關的腦區，有厚度減少的現象，在某些特定部位 (如右側腦島區)，其厚度減少的程度與頭痛的頻率有相關。由本研究的發現，我們可以知道須盡早給予慢性偏頭痛患者預防治療，降低頭痛發作頻率，以減少其對腦部造成的影響。(Lai et al. Cephalalgia 2020;40(6):575-85.)
疼痛疾患與疼痛相關的大腦功能網路異常震盪有關，然而很少有研究透過直接神經訊號探討功能性皮質網路和慢性偏頭痛之間的關係。我們以腦磁圖記錄健康對照組以及陣發性偏頭痛和慢性偏頭痛患者的靜息態大腦活動。藉由計算包含10個節點區域（兩側的初級與次級體感覺皮質區、腦島、額葉內區、前扣帶迴）疼痛網路的來源性振盪動力學，量測1-40 Hz的內部功能連結性和節點強度。結果發現偏頭痛患者的β波疼痛網路的總節點強度小於對照組。在β波中，慢性偏頭痛患者和陣發性偏頭痛患者的結點強度和功能性連結值與對照組的特定皮質區域不同，尤其是左側初級體感覺皮質區（陣發性偏頭痛<對照組）和兩側前扣帶迴（慢性偏頭痛<對照組），此外，慢性偏頭痛患者的結點強度低於陣發性偏頭痛患者。在所有偏頭痛患者中，可觀察到兩側前扣帶迴頭痛頻率與結點強度之間呈現負相關。我們推論偏頭痛的特徵是疼痛網路中的β振盪連結性降低，而前扣帶迴中降低的β連接性與偏頭痛慢性化有關。未來縱貫性研究應驗證這種振盪變化是否是偏頭痛的大腦特徵和潛在的神經調節目標。(Hsiao et al. Pain 2021;162(10):2590-2598)
腦部的類淋巴系統(glymphatic system)及腦膜淋巴系統(meningeal lymphatics)被認為在腦部恆定、睡眠及神經科疾病，包括頭痛與其他神經退化或神經免疫疾病，扮演極為重要的角色，但過去限於技術，多僅限於動物實驗，亦僅有小規模應用侵入性的技術亦用在人體。我們開發非侵入性三維高解析度的造影技術(contrasted 3D-isotropic FLAIR imaging)，並大規模招募具由血腦障壁受損的雷擊頭痛(可逆性腦血管收縮症候群)病患，成功清楚呈現人類腦部類淋巴系統及腦膜淋巴系統，並確認其清除廢物(顯影劑)之途徑與動態變化。本研究為全世界第一個利用非侵入性的方法可以在人類清楚看到腦部類淋巴系統的研究，也是截至目前為止最大規模可清楚呈現腦膜淋巴系統的研究，更重要的是，幫助瞭解glymphatics-menigneal lymphatics清除腦中廢物的動態時程，造影技術及研究模式將可作為未來研究其他神經疾病之基礎。 (Wu et al. Annals of Neurology 2021)
雷擊頭痛(可逆性腦血管收縮症候群, RCVS)病生理機轉尚未釐清，過去亦無任何生物標記，微核苷核酸(microRNA)近來被認為與血管功能有關，本研究試圖探討microRNA於RCVS病生理機轉所扮演角色。利用次世代定序及定量PCR，我們找到一組microRNA(miR-130a-3p, miR-130b-3p, let-7a-5p, let-7b-5p and let-7f-5p)與RCVS病程有高度關聯，可有效分辨病人與對照組(分辨率達9成)，其中let-7a-5p, let-7b-5p 及let-7f-5p在我們另外招募的偏頭痛病患發作期亦會上升，顯見這些 microRNA於病生理機轉可能扮演不同角色，有些可能與急性疼痛或三叉神經血管反射有關。生物資訊學分析發現這5個microRNA都與TGF-β 訊息傳遞途徑及endothelin-1等會讓血管收縮的因子有關，我們亦利用microRNA轉殖或病患腦脊髓液在三種不同的內皮細胞株確認其機制，我們更進一步發現miR-130a-3的增加在病患及人類血腦障壁細胞株中都與血腦障壁有關。本研究是第一個針對雷擊頭痛病生理機轉深入探討的研究，研究成果不僅可應用於臨床輔助診斷，更提供未來探討其病生理機轉研究之重要方向。(Chen et al. Annals of Neurology 2021;89(3):459-73)
纖維肌痛症是一個全身廣泛性疼痛的疾患，它被認為是疼痛相關神經區域或路徑產生變化後所引起的疼痛疾患(Nociplastic pain)，但病生理機轉仍有許多未明朗之處。病人平時主觀感受到自己身上的疼痛區域，數目卻有很大的不同，因此，我們想藉由腦影像，了解腦區的變化如何影響病人主觀感受到的身體疼痛廣泛度。我們納入了138位纖維肌痛症患者，依病人主觀感受到的身體疼痛區域數目多寡，分成三組。我們研究三組病人中是否有腦區會隨著疼痛數目改變而改變，進而發現右前腦島(anterior insula)的體積會隨著疼痛數目增加而下降，且右前腦島與皮質下區域 (subcortical regions)尤其是基底核的神經組織，有更多的結構共變性，而與幾個調節疼痛及處理疼痛訊息的腦區，結構共變性的強度則減弱。本研究證實纖維肌痛症病人主觀感受到的身體痛區域的多寡，與右前腦島的體積以及它與某些特定腦區的互動有顯著的關聯。(Liu et al. Pain 2022;163(4):e572-9.)
創新腦幹腦波系統結合多項技術，首次實現以往無法以腦電波儀進行之非侵入式人體腦幹活動量測。本研究連續紀錄30天陣發性偏頭痛患者之腦幹腦波及其頭痛資訊，發現患者於偏頭痛發作前一天即可觀察到腦幹活動增強的情形，也觀察整個頭痛週期中，皮質下神經元的興奮度的動態變化，有別於以往僅觀察皮質電位變化。(Hsiao et al. J Headache Pain. 2022;23(1):21)
我們利用全基因體關聯性研究 (Genome-Wide Association Study, GWAS) ，搭配醫療資料的大數據，期望能找到台灣地區頭痛的生物標記。我們結合了臺灣人體生物資料庫(Taiwan Biobank)，結構化問卷取得的臨床表型資料庫，以及美國國家衛生研究院基因型組織表現計畫(Genotype-Tissue Expression, GTEx) 的開放資料庫，進行台灣地區”自我報告頭痛”(self-reported headache)的GWAS研究。共有2084名頭痛患者和11,822名對照組被納入研究。我們找到了與頭痛相關的重要位點: 位於TGFBR3基因的 rs10493859，和FGF23基因的 rs13312779。此兩基因不僅與血管功能以及偏頭痛相關，組織表現分析也證實其在動脈和脂肪組織中有顯著的表現。因此我們推論，在台灣地區的頭痛的發病機轉中，血管功能障礙可能扮演重要的角色。(Tsao et al. Cephalalgia 2022;42(3):229-238)
預防性治療對慢性偏頭痛患者至關重要，本研究探討了靜息態皮質振盪與慢性偏頭痛患者的3個月治療結果之間關聯，並募集了此前未治療過的慢性偏頭痛患者，收集其個人資料、心理數據、頭痛檔案，且以腦電圖記錄靜息態皮質活動，並使用功率頻譜方法進行分析，研究大腦區域包括兩側初級體感覺皮質和初級視覺皮質。結果發現慢性偏頭痛患者，治療前的大腦視覺區腦波，顯著的反映出其與治療療效的關聯性，當病患大腦視覺區的α波強度無異常強化，相對來說約有八倍的機會在治療後頭痛發作次數減少一半以上。簡單來說，偏頭痛患者在接受預防治療前接受一次腦波評估，將可預測這種預防治療是否有效。此預測模式可協助醫師訂定個人化偏頭痛的精準治療。未來有望以穿戴式無線腦波進行門診快速評估。(Pan et al. Pain 2022 (In Press))
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