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精神疾病的創新介入性治療

＃頑固型憂鬱症介入性治療 ＃創新領先穿顱磁刺激技術

成果介紹

一、頑固型憂鬱症介入性治療 臨床研究成果

圖一 我們過去在Brain上發表了第一篇比較不同theta burst stimulation(TBS)打法，治療憂鬱症的RCT發現其中有左側intermittent TBS打法的，無論是單用或是合併右側continuous TBS，都顯著的較安慰劑sham組來的有抗憂鬱的療效 最近，我們也直接比較iTBS與傳統10Hz rTMS，發現兩種打法的抗鬱療效都比安慰劑sham組來得好，發表在Biological Psychiatry (SCI近14分的期刊)：利用跳耀基因篩選策略尋找造成大腦皮層發育畸形的相關基因
圖二 我們也做了全亞洲第一個低劑量ketamine來治療頑固型憂鬱症的研究， 發現低劑量，無論是0.5mg/kg or 0.2mg/kg的ketamine都能顯著改善憂鬱 且增加前額葉的活性、抑制邊緣系統的活性。我們也是第一個指出，低劑量ketamine在低嚴重性的個案(0.5mg/kg or 0.2mg/kg)都有效，而在高嚴重性的個案，需劑量到0.5mg/day才有效。
圖三 Esketamine是第一個被美FDA通過，非單胺機轉、治療憂鬱症的藥物 2019年通過用在TRD及MDD伴隨急性自殺意念及行為的憂鬱症狀(MDSI)。 我們也在今年發表全台灣的esketamine治療憂鬱症的治療共識，由腦中心成員李正達醫師為召集人。

（ㄧ）動物模式研究成果

圖四 經歷重度壓力創傷所造成的類憂慮行為的改變皆可在7天的iTBS治療後得到改善，iTBS治療難治型憂鬱症的機轉是透過改善神經細胞活性、改善dendritic morpholog以及long-term plasticity而達到治療效果。而其分子機制則是透過增加BDNF相關proteins與synaptic proteins的表現量，以及促進mTOR signaling pathway。
圖五 TRD動物模式在7天的iTBS與cTBS治療後得到改善。未來與釐清其作用機制是否都改能善LTP與LTD的異常，其下游signaling pathway機制是否也都一致。

二、頑固型憂鬱症或精神疾病影像標誌

（ㄧ）核磁共振類影像標誌研究成果

圖六 人類海馬迴位於大腦皮質下方，擔當著關於短期記憶、長期記憶，以及空間定位的作用。然而，過往對人腦內海馬迴的神經迴路描述，大多是以猴腦神經解剖影像為主，為釐清人類海馬迴與大腦各腦區連結，並釐清海馬迴對「事件」及「空間」記憶的相關迴路，我們運用神經磁振影像技術，探索人腦的海馬迴與全腦連結，並探討神經連結體與記憶形成之相關性，這項工作首度釐清人腦海馬迴到其他腦區間的連結，以及其作用與協同關係。本項工作已於2021年發表於國際期刊Cerebral Cortex。
圖七 利用擴散磁振造影技術探討在老化的過程中，主觀認知衰退與客觀認知衰退老人、體能活動與白質微結構之關係。(A) 認知功能表現正常之老人，其認知功能表現、主觀認知衰退與體能活動的中介關係。(B) 體能表現與認知表現相關之特定大腦白質纖維束。體能表現與左側的上冠狀輻射束、雙側后冠狀輻射束有關；認知功能則和皮層脊髓錐狀束與下小腦腳有關。(C) 白質微結構指標與體能活動、認知功能表現之相關性分析。

（二）發炎類正子影像類標誌研究成果

  • Translocator protein (TSPO)正子造影劑-[18F]FEPP在重鬱症小鼠腦中呈現全區發炎現象，且在情緒相關腦區出現統計性差異。影像結果也跟血中IL-6, CRP, Aspartate transaminase發炎指數符合。
  • 自身研發以誘發型一氧化氮合成酶(inducible nitric oxide synthase，. iNOS)-[18F]FBAT為生物標的之正子造影劑，並完成正常與內毒素誘發之全身性發炎小鼠全身放射活性吸收曲線與分佈（Skye HH Yeh et. al., Molecular Imaging, 2021）。
  • 利用內毒素誘發之腦神經發炎與競爭性抑制劑作用證實[18F]FBAT的特異性與準確度（Skye HH Yeh et. al., Molecular Imaging, 2021）。

未來展望

  1. 找出TRD的核心生物機轉
  2. 找出TBS的核心抗鬱機轉
  3. 找出esketamine及arketamine的抗鬱機轉
  4. 發展針對嚴重性更高的憂鬱症(如：對left DLPFC rTMS治療無效的TRD 或高自殺強度憂鬱症)的新腦神經治療方法
  5. 以病人為核心，發展個人化精準抗鬱治療

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