精準健康

＃開發智慧用藥平台＃破解癌症成因＃識別肝癌組織特徵及基因變異

目標

學術結合臨床，相輔相成，永續應用。
疾病早期預測及預防。
潛在藥物篩選，新藥研發，舊藥新用。
智慧用藥平台開發；建立基因資料庫，整合數據。
個人化治療策略，量身打造。
促進人類健康、增進社會福祉。

研究方向

精準醫療已成為全球趨勢，精準化藥物設計更是一大關鍵因素，快速的藥物設計才能負極新藥開發之速度，因此如何有效且精準的藥物設計是一重要課題。本研究團隊的優勢在於以計算結構藥物設計及計算系統生物為核心，透過深度學習及機器學習結合網路拓譜與生醫體學大數據，用於癌症、細菌或病毒造成等各式疾病之精準醫療檢測及藥物開發。

致力發展以生物網路 (Biological Networks) 結合多體學 (Multi-omics)大數據資料來建構疾病調控網路模型，透過整合疾病調控網路、患者群體、單一患者個體 (Patient -specific)、乃至單細胞 (Single -cell) 和藥物基因組學 (Pharmacogenomics) 資料來建立患者數位分身（Digital Twin）模型，可更加真實地模擬癌症患者個體及其腫瘤單細胞層級的分子調控變化與癌變進程。進一步藉由比對分析公開數據集與台灣患者數據，與北榮及三總等醫院進行臨床合作，辨識患者癌症亞型與個人化預後標記，協助臨床醫師訂定個人化治療策略，落實癌症精準醫藥開發。

本研究團隊的優勢在於利用高通量大數據資料分析癌症、肺部疾病以及致病細菌感染等各種疾病問題，透過與醫院醫師及其他研究學者合作找出與致病機轉、抗藥性相關的變異，開發相對應缺少的生資分析工具或資料庫。關鍵技術、分析平台包括：轉錄體學、單細胞轉錄體學、全外顯子定序、腸道微生物菌項、資料庫及線上分析工具建立等。

利用TCGA資料庫當中的存活資料及基因表現量，以單變量分析方式，找出了了33種癌症當中的所有與存活相關的基因。分析這些存活相關基因在各癌症當中的分布情況，並分析他們所參與的反應路徑。發現存活相關的基因在不同癌症之中的分布差異極大，顯示了各種癌症的癌症特異性，但後續的反應路徑叢集反應卻發現他們大多還是都分布在癌症相關關鍵反應路徑。

本團隊先前已利用這些開放資料庫中之肝癌單細胞轉錄體定序資料，建立單細胞肝癌分析的分析處理之前處理部分。在後續模組包括找尋差異表現基因、以單細胞轉錄體資料探討突變、調控調節等。並將利用此平台分析肝癌組織中的微環境組成，探討包括癌細胞、免疫細胞(如B cell、T cell、巨噬細胞等)分布比例。並以此平台比較不同階段、有無血管侵犯、不同癌指數之肝癌細胞中具有統計顯著差異基因，以此平台找出肝癌中關鍵改變，探討肝癌臨床變化。

並延伸與美國貝勒醫學院Prof. Pavel Sumazin教授團隊共同合作，分析肝母細胞瘤 (Hepatoblastoma, HB)和肝細胞癌 (Hepatocellular carcinoma, HCC)探討在小兒肝癌的組織特徵和基因變異，驅動基因Driver gene及樣本間擁有的非同義單核甘酸變異(Nonsynonymous single nucleotide somatic variants, Nonsynonymous SNVs)，這些差異導致樣本間帶有不同的表型和形態，這些異質性變異可能與化療或放射性治療治療時部分癌細胞會對治療產生抗性相關，因此此計畫希望藉由分析這些珍貴小兒肝癌樣本中基因變異，找出可將病人分群達成精準醫療之生物標誌。

目前的文獻資料已知細菌類群已被證明與癌症發展或對治療的反應有關，我們分析了時間縱向的小鼠腸道微生物菌叢，確定了在前列腺癌進展過程中發生改變的細菌類群並在癌症發展過程中提供了微生物群譜。

本團隊亦開發許多圖形化研究分析平台包括MOCHI、TACCO、Chipseek等，當中 TACCO用於識別癌症中的差異表達基因的數據庫和改變途徑的工具。開發的分析平台工具， TACCO 揭示了 miRNA 的協同調控和支持構建預測模型。MOCHI是一套用可分析16S 或 18S 微生物群擴增子 rRNA 之線上工具，奠基於科學界目前普遍使用之QIIME2分析流程，以友善圖形介面讓使用者可以達成不必寫程式就對微菌體進行複雜統計分析之目的。ChIPseek則是圖形化介面協助處理染色質免疫沉澱的資料。

柯泰名老師研究團隊致力於應用單細胞分析與健康醫療資料庫發展個人化免疫評估於疾病預防與擬定最適治療策略。由於與免疫相關之疾病或治療方式會受到個體免疫狀態不同而有使治療和預防上有所差異，本研究團隊應用多種類型單細胞分析技術探討個人之原始細胞基因圖譜輪廓，結合其醫療健康資料庫，進而推估個人之免疫狀態。並藉此發展個人化疾病預防與治療策略。以個人化腫瘤免疫治療為例，以本團隊的國際合作團隊 (前芝加哥醫學院中村祐輔教授)概念為基礎，陸續在國內也與中央研究院與台大合作，建立高效能之腫瘤新抗原預測及鑑定平台。此外，本團隊也聚焦於建立單細胞實驗及分析平台，本團隊除了校內合作外，也長期和國內超過10個頂尖實驗室合作(中央研究院、台灣大學、國家衛生研究院)，也長期和美國德州大學單位合作。

現有成果

國立陽明交通大學生物科技學院楊進木教授、林峻宇助理教授、台北醫學大學何元順教授及李嘉華副教授之跨校研究團隊，研究近兩千種膜蛋白對應於十五種癌症之生化調控網路，開發「癌症膜蛋白調控網路（Cancer Membrane Protein-regulated Networks, CaMPNets）」，大數據分析模型成功揭開“膜蛋白團隊”於不同癌症扮演之角色，創下全球首例。研究成果於今年7月16日發表於國際頂尖期刊《自然通訊》(Nature Communications）。此外，團隊攜手開發預後生物標記組分析平台，成功找出15種癌症共數千種潛在預後標記組，助攻生醫產業發展預後生物標記組；此外，所開發之膜蛋白標靶藥物分析平台，更成功發現原為抗憂鬱藥及戒菸輔助用藥Bupropion，可用於抑制乳癌移轉 (新適應症)，已獲得兩項專利。

隨著各種組學資料(Omics data)的快速增長，如何整合這些資料與生物網路來探討疾病機制成為當前的重要課題。然而，兩個核心問題尚未被解決—絕大部分物種之交互作用體(Interactomes)並不完整；靜態的網路無法反映細胞內的變動。為了解決上述問題，國立陽明交通大學楊進木教授及林峻宇助理教授過去已發表多項新概念及新技術，例如：蛋白質間交互作用家族(PPI family；發表於Nucleic Acids Research, 2009)和蛋白質模組家族(MoNetFamily；發表於Nucleic Acids Research, 2012)。這些方法透過映射不同物種之交互作用實驗資料於特定物種，可精準預測蛋白質間交互作用、蛋白質模組及模組間交互作用，進而模擬真實細胞內的生物網路。此外，透過必要基因分析、模組變化分析及大規模基因共表現分析，我們成功發現蛋白質模組在生化網路的組成原則及變動行為(發表於Scientific Reports, 2015)，該成果有助於生物學家找出細胞在特定狀態下（如癌症）的關鍵基因及潛在藥物標靶。

過去成果發表：

Nucleic Acids Res, 37: W369-W375. (2009)
BMC Bioinformatics, 14, Suppl 2:S11. (2013)
Nucleic Acids Res, 40, W263-W270. (2012)
Nucleic Acids Res, 38, W516-W522. (2010)
Scientific Reports 5, 9386 (2015)

在腫瘤中，亞克隆結構在癌症形成過程中會持續的動態變化，同時，不同亞克隆族群可能在空間上彼此分離或相互混合，導致亞克隆的基因型及表現型差異不僅在腫瘤之間(腫瘤間異質性)、患者之間(患者間異質性)、甚至在單個腫瘤組織中(腫瘤內異質性)都會廣泛存在。這些異質性不僅造成癌症亞型的發生，更會影響生物標記(或治療標靶)的辨識及選擇，進而影響精準治療的臨床決策。由國立陽明交通大學林峻宇助理教授、日本京都大學生物資訊中心Tatsuya Akutsu教授及日本NVIDIA公司共同合作將深度學習與演化及基因圖譜結合，開發出兩個AI智慧演算模型 (發表於Journal of Bioinformatics and Computational Biology, 2019)。，一為特徵化癌症分類模型（FES），另一為圖像化癌症分類模型（IMS）。FES模型於乳癌亞型及多種癌症種類辨識之精準度最高可達88.8%，則IMS模型之精準度亦可達87.5%。相信本跨國團隊所發展之創新技術，未來不僅可應用於不同癌症亞型之分類，將可進一步應用於分析個人化及單細胞癌症聚焦網路，用以辨識癌症患者之個人化生物標記及治療標靶，以達精準醫療之目的。

陳亭妏助理教授實驗室致力於利用多體學大數據資料找尋可能之生物標誌以推導背後之疾病機轉達成個人化精準健康管理。下方為近年來之選擇發表著作：

(左上) 利用開放資料庫開發可進行多種癌症生物標誌分析之線上工具，TACCO (http://tacco.life.nctu.edu.tw/)。利用開放資料庫中相同病人之轉錄體及病人相關臨床資料，使用者可利用TACCO提供之圖形介面找出差異表現之基因，探討這些基因所參與之反應途徑，並建構針對病人癒後、疾病期別、是否轉移等特徵，建構多基因生物標誌。TACCO於2019年發表於Scientific reports。
(右上) 與長庚醫院張凱評醫師、長庚大學王俊懿助理研究員合作，分析開放癌症資料庫資料，首次發現RPL36A在口腔癌病患接受放射線治療後發展放療抗性扮演重要腳色，該部分成果已發表於Cancers。
(左下) 與貝勒醫學院Prof. Pavel Sumazin與 Prof. Hua-Sheng Chiu合作與比利時團隊在RNA Altas計畫一同分析300多個細胞株或組織的轉錄體資料，該研究成果已發表於國際頂尖期刊Nature Biotechnology (Lorenzi, et al., 2021)。
(右下) 與長庚大學賴信志老師、林稚容助研究員及輔仁大學陸嘉真教授合作探討第二代益生菌戈氏副擬桿菌可以有效防治慢性肺阻塞。此部分成果已發表於國際頂尖期刊Gut (Lai, et al., 2021)。